糖脂代谢紊乱在糖尿病的发生、发展过程中具有 重要作用，因而寻找有效纠正糖脂代谢紊乱的药 物，对防治 2 型糖尿病有积极作用。过氧化物酶体 增殖体激活受体（PPARs）是核受体超家族配体依赖激 活核转录因子。目前已发现有 α、γ 和 δ 三种亚 型，PPARs 被证实在很多病理生理过程中发挥调控 作用，如糖、脂及*代谢，PPARs 是治疗人类 代谢疾病的关键靶点。目前临床应用的胰岛素增敏 剂专属和*激动 PPARγ 受体，在发挥治疗 2 型糖 尿病疗效的同时，可产生增加体质量、心衰等严重 不良反应；而 PPARα、γ 双和/或 PPARα、γ、δ 三 靶点部分激动剂可以克服这一局限，因而寻找 PPAR 双和/或三靶点部分激动剂成为该领域研究的热点。

8~10 周雌性 KK/Upj-AY 小鼠 50 只，体 质量（32±3）g，SPF 级，以高脂饲料喂养，故体质量 变化会比正常组小鼠明显；8~10 周雌性 C57BL/6J 小 鼠 10 只，体质量（26±2）g。

和厚朴酚，自行制备，含量大于 95%；盐酸*。 TC ELISA Kit，上海沪尚生物技术有限公司； 甲醛；中性树；甲醇；乙醇。

ACCU-CHEK Advantage 血糖检测系统， 上海罗氏诊断产品有限公司；Elx800 型酶标仪，美 国 BioTek 公司；ES-1100 型电子天平，湖南湘平仪器厂；THZ-312 型孵箱，上海精宏实验设备有限公 司；BCD-258A/C 型冰箱，中国海尔公司；TS-8 型 转移脱色摇床，海门市其林贝尔仪器制造有限公司。

50 只 KK/Upj-AY 小鼠以专用高脂饲料饲养 4 周后，禁食 12 h，检测 空腹血糖（FBG），以 FBG≥13.9 mmol·L-1 为糖尿病小 鼠标准，成模率 100%。KK/Upj-AY 小鼠造模成功 后随机分为 5 组，即模型组、*组（10 mg·kg-1 ）、 和厚朴酚低（25 mg·kg- 1 ）、中（50 mg·kg- 1 ）、高（100 mg·kg-1 ）剂量组，另取 10 只 C57BL/6J 小鼠作为正常 对照组，模型组和正常对照组给予同等体积的蒸馏 水，每天给药 1 次，持续 35 d

实验期间，每日观察大鼠毛色光泽 度，大、小便，精神状态及活动度等；每周测定血 糖值和体质量，给药 35 d 后测定糖耐量、胰岛素含 量及血脂各项指标。

给药期间每周测定血糖值 1 次， 上午给药前禁食 3 h 后，采用尾静脉取血，用 ACCU-CHEK Advantage 血糖检测系统测量血糖值， 并记录数值。

末次给药后第 2 天，禁食 3 h， 开始糖耐量实验的时间即为 0 h。测定 0 h 血糖值， 灌服剂量为 2.5 g·kg-1 的葡萄糖溶液，随后测定 1 h、 2 h 血糖值，并计算曲线下面积 AUC。

给药 35 d 后，禁食不禁水 12 h，眼眶取血，37 ℃水浴静置 1 h， 3 500 r·min- 1 离心 10 min；取上层血清，采用 Rat/ Mouse Insulin 96 Well Plate Assay 试剂盒，按照其说 明书操作步骤进行，测量出小鼠血清中胰岛素及TC、HDL、LDL、TG 的含量。1.5.4 体质量测定 KK/Upj-AY 小鼠以专用高脂饲料 饲养 4 周后，以 FBG≥13.9 mmol·L- 1 为模型复制成 功，即为 0 周，并开始给药。给药期间用 ES-1100 型电子天平每周测量体质量 1 次，并记录数值。

各组小鼠胰腺组织 2 型糖尿病 KK/Upj-AY 小鼠饲养 4 周后，按“1.4”给药方法给 药 35 d。实验结束后，剖取胰腺组织，经 10%福尔 马林溶液固定，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片 （4 μm 厚），HE 染色，光学显微镜观察胰腺的病 变。主要观察内分泌部胰岛的状况：

（1）在 100 倍低 倍镜下（目镜 10 倍、物镜 10 倍）测量每视野胰岛 数；

（2）用“显微镜用侧微尺”在 100 倍镜下测量每 个胰岛的面积。计算出每个标本平均胰岛数、每个 胰岛的平均面积。

采用SPSS 16.0 软件对结果进 行统计分析，数据以均数 ± 标准差（x± s）表示，两组 间比较采用 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析 及方差分析中均数的两两比较，变量的相互关系采 用多元相关分析。P＜0.05 或 P＜0.01 表示差异有统 计学意义。

与正常组比较，模型组小鼠的血糖 值每周均显著升高（P＜0.01）。与模型组比较，从第 1 周开始，和厚朴酚中剂量组、和厚朴酚高剂量组及 *组小鼠的血糖值均显著降低（P＜0.05，P＜ 0.01）。与正常组比较，模型组小鼠的 AUC 值明显升高（P＜0.01）。与模型组比较，和厚朴酚中 剂量组、和厚朴酚高剂量组及*组小鼠的 1、2 h 的 AUC 值均显著降低（P＜0.05，P＜0.01）。与正常组比较，模型组小 鼠的胰岛素表达水平显著升高（P＜0.01）。与模型组 比较，和厚朴酚中剂量组、和厚朴酚高剂量组及吡 格列酮组小鼠的胰岛素表达水平显著降低（均 P＜ 0.01）。见表 4。与正常组比较，模型组小鼠 血清中 TC、TG、LDL 及 HDL 含量均无统计学意 义。

高糖、高饱和脂肪摄入，以及缺乏运动的现代生 活方式，已经促使糖尿病成为第三大非传染性疾 病。其中 2 型糖尿病占绝大多数，其胰岛素分泌量 并不低，称为非胰岛素依赖性糖尿病，占糖尿病患 者总数的 90%以上。与 1 型糖尿病不同，2 型糖尿 病的关键病理环节并非胰岛素缺乏，而是胰岛素抵抗，改善胰岛素抵抗是治疗 2 型糖尿病的理想手 段。以噻唑烷二酮类为代表的 γ 过氧化物酶体增殖 体激活受体专属和*激动剂，可显著增强靶组织 对胰岛素的敏感性，作为胰岛素增敏剂在临床上用 于治疗 2 型糖尿病，在非常小的剂量下，即具有显 著减轻胰岛素抵抗、改善糖代谢的临床疗效，为 2 型糖尿病治疗提供了崭新思路。但由于噻唑烷二酮 类为 PPARγ 专属和*激动剂，其活化和转录表达 不仅提高胰岛素敏感性，而且同时促进脂肪细胞分 化，调控参与炎性反应、高血压以及动脉硬化的相 关基因。因而作为 PPARγ 专属和*激动剂在取 得显著临床疗效的同时，发现其有增加体质量，导 致骨质疏松、水钠潴留和心衰等严重不良反应。研 究表明，由于 PPARα/PPARγ 双重部分激动剂或总 PPAR 部 分 激 动 剂（同 时 对 PPAR 的 三 个 亚 型 PPARα、PPARα/δ 和 PPARγ 有部分激动效应）诱导 核受体采取不同构象，导致核受体转录与 PPARγ 专 属和*激动剂不同的协同激动因子的扩充，可以实现与 PPARγ *激动剂产生 “效应”不同 的靶基因转录性调节效应——次效应，从而 在对 2 型糖尿病保持良好治疗作用的同时，避免相应的不良反应。