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文章题目：A gene desert required for regulatory control of pleiotropic Shox2 expression and embryonic survival

发表时间：2024.10.10

发表平台：Nature Communications

影响因子：IF 14.7 Q1
DOI: 10.1038/s41467-024-53009-7

研究背景

Shox2基因是一个重要的转录因子，在多个组织和器官的发育中起着关键作用。特别是在颅面、颅神经、中/后脑和肢体等区域的发育中，Shox2基因的表达和调控至关重要。此外，Shox2基因还与一些先天性异常疾病，如LWD（一种未明确指出的疾病名称）和Turner综合征（涉及颅面异常的疾病）有关。因此，深入研究Shox2基因的调控机制，特别是其增强子的活性和调控，对于理解这些发育过程和疾病机制具有重要意义。

基因沙漠，指大于500 KB的无基因染色体片段。在人类基因组中，约四分之一的区域是由基因沙漠组成，这些区域缺乏基因，却常与发育基因相邻，可能对这些基因的调控发挥重要作用。尽管基因沙漠在人类基因组中占据重要位置，但基因沙漠区域较大，确定其中的调控功能非常具有挑战。本文中作者研究了位于小鼠Shox2基因两侧的基因沙漠，揭示了其在胚胎发育过程中的关键作用，特别是对Shox2基因的表达调控以及对肢体、颅面和心脏发育的影响。

研究结果

基因沙漠增强子重现Shox2的表型: 通过ChromHMM预测和LacZ报告基因验证，研究人员确定了基因沙漠中超过15个与Shox2表达模式重叠的增强子，这些增强子分布在肢体、颅面部、神经和心脏细胞中。

基因沙漠塑造了具有组织特异性特征的染色质环：Hi-C分析显示，Shox2基因沙漠形成了一个染色质环，该环包含两个亚域：上游域（U-dom）和下游域（D-dom）。D-dom包含大多数已知的增强子，并具有心脏特异性高密度接触域（HCD），可能对心脏细胞中的Shox2表达具有抑制作用。

基因沙漠控制Shox2的多效性剂量和胚胎存活：基因沙漠的删除导致胚胎死亡，部分原因是心脏窦房结（SV）中Shox2表达减少。这种减少是由于基因沙漠中一个远端增强子的丢失。

基因沙漠增强子结构确保心脏Shox2表达的稳健性：通过ATAC-seq和ChIP-seq分析，研究人员鉴定了一个位于VS-250基因沙漠区间内的Shox2心脏增强子（+325）。该增强子与心脏特异性转录因子TBX5相互作用，并维持心脏中Shox2的高水平表达。

基因沙漠的功能性： 基因沙漠的功能性研究强调了非编码基因组在先天性异常机制理解中的重要性，并为理解Shox2基因沙漠在颅面部、神经和肢体发育中的作用提供了新的见解。

本文通过对Shox2基因沙漠的系统研究，揭示了其作为动态增强子枢纽，通过组织特异性增强子的模块化排列和协同作用，调控Shox2基因的多效性表达，从而影响胚胎发育的多个过程。这一研究成果不仅加深了我们对基因沙漠调控基因表达机制的理解，也为进一步研究先天性异常的发病机制提供了重要的理论依据。未来的研究可进一步探索基因沙漠中增强子与其他调控元件的相互作用，以及其在进化过程中的变化和功能适应性。