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静脉注射脂肪乳粒尾部大颗粒研究专题

摘要

脂肪乳作为肠道外给药营养药物应用于临床已超过50年,临床使用脂肪乳的主要目的在于为机体提供必要的脂肪酸和能量,促进*的吸收,有效地改善氮平衡,维持细胞结构和人体脂肪组织的稳定。早期的脂肪乳存在多种临床问题,作为脂肪乳研究的人物Geyer教授早在1960年就提出:“患者对一种品牌的脂肪乳产生不良反应,但对成分相同的另一种品牌脂肪乳反应良好,这种现象不应被忽视”。之后发现这种“不应被忽视”的现象与脂肪乳粒径大小有密切联系。1971年Fujita等通过动物实验,发现脂肪乳粒径与毒性之间的联系,自此,脂肪乳粒径分布及尾部大颗粒的测定逐渐为人们所重视。

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脂肪乳是水包油的分散体系,外观呈半透明或不透明的乳状液体,为热力学不稳定体系。脂肪乳制备工艺一般采用高压均质法或微射流法,无论采用哪种制备方法,脂肪乳的粒径都无法得到*均一的值,存在一定粒径分布范围,显示静注用脂肪乳粒径的一般分布状态。从图1中可知, 乳剂的粒径范围一般在0.05～10μm,其中平均粒径为0.3μm的脂滴占大多数,值(极小值与极大值)脂滴含量很少。优化处方或工艺可能只会让图中的“峰”向左移动或峰宽变窄,不会改变脂滴粒径分布在一定范围内的事实。尾部大颗粒就是粒径分布图1中所显示的粒径大于5μm的部分。

尾部大颗粒的概念 

通常,在脂肪乳中,当油脂的密度低于周围水媒介密度约10%时,乳析现象就会产生。乳析的乳剂只要轻轻搅拌,乳滴仍能重新分布。但当脂滴合并成直径超过1μm的大脂滴时,脂滴的合并便是不可逆的过程,脂滴会逐渐聚集,1μm脂滴可“生长”成5μm甚至更大的脂滴颗粒,直至自由脂滴从乳剂中析出,成为不稳定脂肪乳。可以认为,尾部大颗粒是包含在大脂滴概念中的。

形成尾部大颗粒的因素 

如上所述,尾部大颗粒的形成是一种自发过程。因此,保证微小粒径脂滴在水相中的稳定分布,防止脂滴合并发生及大脂滴的生成,是尾部大颗粒控制的关键。研究表明,多种因素影响尾部大颗粒的形成:①油相:油相含量增大,乳剂粒径增大。②乳化剂:有文献报道,采用蛋黄*E-80为单一乳化剂的脂肪乳,粒径分布容易出现双峰现象。在*中加入泊洛沙姆,乳滴粒径分布更集中,粒径大小更均匀。③微射流均质机:均质机的选择对乳剂粒径有影响。在制备脂肪乳时,对比了3种均质机,认为微射流均质机均质后乳滴呈单峰分布,且分布范围较窄,粒径状态理想。④均质温度、压力与均质次数:在*脂肪乳制备中,60℃均质温度下,不同压力均质所得的乳剂,终都产生油漂;而在25℃均质温度下,乳剂的粒径随着压力和循环次数的增加而降低,尾部大颗粒的数量会减少。⑤包装材料: 需慎重选择。2004年美国某品牌静注脂肪乳对包装材料进行重大改变,使用塑料容器替换传统玻璃容器。结果发现,包装材料替换后,脂肪乳的尾部大颗粒不符合美国药典的限度规定,而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒径都合格。对15种成人用脂肪乳的检测进一步发现,塑料包装的脂肪乳样品均无法满足尾部大颗粒限度要求,并且乳剂贮存的稳定性不如玻璃包装材料。然而在2010年,Ellborg等对50种采用多腔塑料包装袋包装的市售乳剂进行尾部大颗粒含量测定,发现所测产品未出现PFAT₅大于0.05%。2013年Wei等将不同载药量的**包装于不同材质的包装袋中进行研究,对尾部大颗粒的监测结果显示,软包装的高浓度*载药乳放置24h后PFAT₅超过0.05%,而玻璃材质包装的乳剂尾部大颗粒正常。因此建议*乳剂应分装于玻璃瓶中,且不同载药量的乳剂应现用现配,乳剂经生理盐水稀释后应在6h内使用完毕以上研究显示,软包装材料可能会对脂肪乳的尾部大颗粒产生影响,导致产品质量不可控,它对乳剂粒径的影响还需要更多的研究与探讨。此外,还有很多因素包括pH值的变化、电解质的存在、乳化剂的用量和贮存条件的改变等因素,都会影响微小脂滴能否稳定分布在水相中。因此,能否制备稳定的脂肪乳,减少微小脂滴合并成大脂滴从而转变成尾部大颗粒的发生概率,将尾部大颗粒控制在规定限度内,也是评价脂肪乳处方组成及制备是否合理的重要指标之一。

控制尾部大颗粒的重要性 

脂肪乳的不稳定体系终表现为水油两相的分离,成为不稳定脂肪乳。因此,尾部大颗粒超出一定限度,影响脂肪乳的稳定性,临床上产生有效性隐患和安全性风险。

尾部大颗粒的测定技术 

根据测量原理不同, 尾部大颗粒的测定技术包括:光遮/单粒子光学传感(light obscuration/singleparticle optical sensing,LO/SPOS)技术、光散射技术、电敏感带技术(electrical-sensed zone, ESZ)及显微油浸技术等。目前成熟和的测定技术为LO/SPOS技术。美国药典于2004年增加新章节USP,名为“静注用脂肪乳粒径分布”,对静注用脂肪乳的尾部大颗粒加以控制,明确了它的测定方法和限度。新章节中规定:必须测定脂肪乳的尾部大颗粒(PFAT5),推荐使用LO/SPOS技术, PFAT5限度为不得大于0.05%。

结语 

脂肪乳作为一种较为稳定的乳剂类型,可供静脉注射,能*被机体代谢和利用,是目前临床治疗中备受瞩目的胃肠外给药体系。尽管目前用于临床的载药脂肪乳不多,但作为新型乳剂,其具有的药物靶向性,减缓和控制药物释放速率以及提高药物在体内的生物利用度等特点,应用前景广泛。控制脂肪乳尾部大颗粒的含量不仅与脂肪乳的稳定性、安全性密切相关,也反映了脂肪乳制剂的研发与制备水平。我国应加强对脂肪乳尾部大颗粒测定的重视,完善尾部大颗粒测定技术,加强脂肪乳尾部大颗粒监测,将尾部大颗粒控制在合适的限度内。这项工作不仅是保证静注脂肪乳剂真正达到安全、有效、质量可控的重要手段之一,也将会对我国脂肪乳制造业起到鞭策与激励作用,推动我国脂肪乳制备稳步发展。