1 什么是激光顶空分析技术？

激光顶空分析技术是指发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽、氧或CO2分子对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比（见图1）。通常水汽的测定波长是1400nm，氧的测定波长是760nm，CO2的测定波长是2000nm。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因而可以通过顶空水汽的吸收峰宽度来获得顶空压力（见图2）。

激光顶空分析技术是一种无损定量快速的分析技术，它显著区别于传统的破坏性测试方法。

图1 激光法测水汽、氧和CO2的原理图

图2  激光法光谱图，其中吸收峰的宽度和顶空压力(真空度)成正比

2 激光顶空分析技术符合哪些法规？

• 符合 USP 1207
• 符合21 CFR Part 11
• 符合CE认证
• 美国FDA认可并推荐

3 激光顶空分析技术可以解决哪些问题？

激光顶空分析技术通过监测制药容器顶空压力、水汽、氧或CO2这些关键指标，可以帮助药企解决生产实践和质量控制管理中面临的许多问题。

3.1 容器密闭完整性测试

• 评估胶塞类型与容器密闭完整性失败的关系

不同类型胶塞（传统灰色的丁基橡胶胶塞和涂膜胶塞）引起负压西林瓶顶空压力改变，导致容器密闭完整性(CCIT)失败。采用灰色丁基橡胶胶塞有利于保持容器密闭完整性。

• 评估胶塞高度与容器密闭性失败的关系

泄漏概率与胶塞高度具有一定的相关性。胶塞高度大，泄漏概率大。但单凭胶塞高度不能*确定西林瓶是否泄漏。胶塞高度大不*等同于西林瓶必然泄漏。

• 解决活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在过压及暂时泄漏的问题（典型应用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏过程中可能会导致暂时泄漏（CO2侵入）并导致过压，通过选择合适的瓶/塞组合、轧盖以及卷边工艺解决该问题。采用结晶密闭西林瓶替代胶塞玻璃西林瓶可以避免CCI失败（暂时泄漏）。

• 解决西林瓶跳塞引起容器密闭完整性失败的问题

跳塞会导致容器密闭完整性失败，影响冻干产品的稳定、无菌和重构。通过激光监测顶空氧或压力的变化，可以发现跳塞问题，并且可以判断出是临时的泄漏还是*的泄漏，激光法对所有泄漏尺寸敏感。临时的泄漏是指轧盖前泄漏轧盖后不漏的情况；*的泄漏是指轧盖后泄漏的情况。

3.2 残氧测定

• 解决液体充氮产品残氧不达标的问题(氮气吹扫优化和验证或灌装工艺优化)

当液体充氮产品残氧不达标时，如果已经排除是容器密闭完整性的问题，那么有可能是吹扫工艺不合理导致的。研究表明，在zui终吹扫后频繁的产线停工，使得西林瓶暴露在空气中，导致氧气浓度增加。采用激光顶空氧技术无损监测单个西林瓶不同吹扫工艺的残氧，可以优化得到*的吹扫工艺/吹扫工序/吹扫方案/吹扫速率/吹扫流量。

• 解决氧敏感冻干产品氧含量高的问题

冻干腔体里位于架子边缘的托盘氧含量高，可能是与加胶塞工艺有关的机械事件。

• 小顶空预注射器残氧监测

顶空高度为2mm，直径为8mm，即顶空体积为0.1mL的小顶空预注射器的残氧监测。

• 评估注射器填充体积和残氧之间的关系（工艺开发）

研究表明，采用恒定的吹扫速率，注射器的顶空体积越大，残氧含量越低。

• 解决产品稳定性差的问题

氧敏感产品里的一些成分（如抗氧化剂）可能会和氧气发生化学反应，进而被氧化。影响了产品的稳定性和货架期。激光法可以监控单个成品生产好的zui初阶段和随着时间的残氧变化，以评估氧气对产品稳定性的影响，并采取措施将残氧控制到比较低的水平。

• 评估货架期末端的产品稳定性

产品货架期末端时，顶空氧和水汽会显著增加。通过监测产品顶空氧和水汽，可以预测产品的货架期。

• 评估塑料包材的透氧率

评估不同类型、不同来源塑料包材的透氧率，同一包材不同存储温度的透氧率，为包材的选择和包装完整性失败原因提供数据支撑。

3.3 水汽测定

• 解决冻干产品水汽含量高的问题

冻干产品水汽含量高，可能是由于冻干循环不合理。通过激光法检测顶空水汽可以优化冻干循环，使得冻干产品水汽控制在比较低的水平。

• 解决产品活性成分降解的问题

水汽含量高可能会导致活性成分降解或水解。因此，需要监测水汽含量。顶空水汽与活性成分含量具有高度相关性，可以采用顶空检测替代卡尔费休滴定来预测产品稳定性。

• 评估顶空检测作为卡尔费休滴定的替代方法

通过建立顶空水汽和粉饼水汽之间的关系，评估无损顶空水汽检测替代卡尔费休滴定的可行性。

• 评估橡胶胶塞不同制备条件和存储条件对水汽含量的影响

通过激光法测水汽评估单个西林瓶不同条件下存储不同时间的水汽含量。评估温度条件对橡胶胶塞保留水汽的影响 。结果表明，增加胶塞的预处理时间导致更少的顶空水汽，西林瓶保存在增加的温度环境增加了顶空水汽含量。

• 冻干腔体绘图

在相同的冻干循环下，将西林瓶放置在不锈钢底盘的托盘和直接与货架接触，比较这两种情况下冻干机里水汽的分布。另外，激光法测量速度比卡尔费休滴定快，可以测量数量大的样品。激光法也可以用于冻干机表征。

3.4 CO2测定/CO2检漏

• 监测无菌容器的微生物污染（生长）

微生物在无菌容器里生长后，会消耗氧气，产生CO2。通过监测顶空O2和CO2的变化(监测3天)，能判断无菌容器里是否有微生物污染。在污染后的24小时后即可检测出变化，72小时变化显著。具体应用包括自动培养基灌装检测和直接在成品容器中进行快速无损的污染测试。

• 解决活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在过压及暂时泄漏的问题（典型应用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏过程中可能会导致暂时泄漏（CO2侵入）并导致过压，通过选择合适的瓶/塞组合、轧盖以及卷边工艺解决该问题。采用结晶密闭西林瓶替代胶塞玻璃西林瓶可以避免CCI失败（暂时泄漏）。

3.5 无损真空度测试

冻干粉针西林瓶通常是微负压或高真空工艺密闭的，药厂一直想了解成品西林瓶里面zui终的真实的真空度含量，以对冻干工艺进行优化控制，或评估西林瓶是否泄漏。但是苦于没有合适的方法。一方面，传统的电火花粗测真空度技术过于主观、而且很难定量，并且可能会影响冻干制品的产品稳定性。另一方面，现有的压力传感器分析技术在将针头刺入容器时，在瓶内外的巨大压差下，管路中的空气将会瞬间侵入瓶内，导致测定的真空度不是zui真实的值。可见，无论是传统的电火花粗测真空度技术还是后来的压力传感器分析技术都无法真正满足药厂的需求。激光顶空分析技术将会给药企带来福音，它既可以不破坏西林瓶容器，又能在极短的时间内（1～5秒）内得到zui真实的真空度值。测试结果可靠准确、重复性好。这样对于工艺优化或过程控制将会带来极大的便利。