1 序言

在***发现的早期，***化学家更多地专注于分子的PK性质、有效性和毒性。随着***发现技术进步和新药开发流程的优化，越来越多的研究者认识到在***发现阶段即为分子构建良好物理化学性质，对下游的开发阶段有重要的意义，从根源上解决可能存在的生物利用度、稳定性或可生产性问题，无疑会降低下游开发的难度，提高开发效率。此外，伴随高通量筛选技术的发展，大量备选化合物得以产生，有效性和毒性也不再是的选择标准。另一方面，新分子实体的晶型/盐型筛选获取的大量固体型式，也为后期的***开发提供了更多的选择。化合物及其晶型/盐型开发为***的难度和代价往往成为分子取舍的重要内容，即所谓的可开发性。而化合物的稳定性往往是为重要的筛选指标之一。在***发现之后的开发阶段，合成工艺的放大、非临床动物制剂的***确定以及人用临床制剂的***工艺开发等工作，也与化合物的稳定相关。2 稳定性的判断标准在***研发的进程中，决策总是伴随资源、风险和收益的平衡。对化合物的稳定性是否满足进一步开发的条件的评判也是决策平衡的结果。不同化合物或不同固体型式之间、不同***之间的稳定性高低比较是容易实现的，但是稳定性是否可以接受往往是难以界定的。对于一般上市的制剂而言，有效期的规定多在24个月。同样地，一般认为API应当满足的常规条件下24个月的货架期（是室温下）。API和制剂是否满足货架期，进一步取决于质量标准中有关物质的限定。关于含量，ICH原则有明确的规定，含量降低超过5%是***的变化，可以考虑将此限度作为***接受限度。而对于单个杂质的增长而言，却没有特定的限度。对于新药，可以通过专门的非临床毒理试验对杂质水平进行界定，从而在研发过程中放宽杂质的限度，但是代价可能是时间和金钱。ICH原则中确定了界定和鉴定限度，而这也与临床用法（日剂量）有关，在研究早期，这些信息往往是极为模糊的。因此，API和制剂中出现的杂质都可能面临结构鉴定或者杂质获取，这项工作的难度将会影响后续的开发工作。此外，对于疑似基因毒性杂质也应当引起足够的重视，其极低限度可能为后期研发带来巨大的麻烦。化合物的稳定性是否可接受，也跟公司的决策有重要的关联。化合物或者制剂，无论是在生产还是在储存过程中体现出不稳定性，理论上讲，都是存在解决手段的（除去极少特别***的例子）。但是化合物越不稳定性，后期开发和商业化的代价也就越高。这种代价是否值得，是与其临床价值和其商业收益密切相关的。此外，是否存在可用的解决手段，也影响化合物的稳定性接受程度。例如掌握“活性层包衣”这一生产技术的公司，在处理极不稳定的化合物的口服制剂开发时，会显得游刃有余。而采用***技术开发的***，被仿制的难度越大，盈利期可能***。化合物的稳定性对后期的***开发风险有重要影响，其判定标准受到众多因素影响。笔者认为伴随项目立项，就应当明确开发目标，并且预设开发路径。根据其中与稳定性相关的指标可能包括剂型、可接受的储存/生产条件、有效期等。有针对性的对***发现阶段的化合物有针对性的进行评价，可以使***发现中化合物及其固体型式的优化和选择的决策能够高效而准确的进行。3 方法学（1）理论分析从结构入手分析化合物的稳定性是最基本的手段。可以获得对稳定性有初步的认识，虽然无法获取稳定性的完整结果，却可以指导后续的稳定性试验设计和数据解读。此外，将化合物与结构类似的化合物对比分析，也有助于对化合物稳定性的认知。（2）分析方法良好的分析方法，是稳定性研究的基础。对于早期发现阶段而言，分析方法的开发宜追求适度原则。例如不同化合物之间的比较评级，分析方法可以适当粗略，可以区分稳定性即可。对具体化合物的评价而言，可能涉及具体杂质增长的分析，方法应当适当优化，以区分和定位主要杂质，甚至有时为了明确某些问题，采用质谱解析或者杂质定位等分析手段也是必要的。在分析方法开发过程中，强制降解试验是获取杂质谱和优化分析方法的常有手段。即将化合物置于各种强制条件（强酸、强碱、热或者光），关注杂质的产生情况。参考文献1中对各种可以选择的降解条件有较为详尽的叙述（也可参考药事纵横占小兵、梅希的文章《强制降解试验怎么做？稳定性指示方法怎么建？别急，大神给出了答案》），本文不再详述。对于分析方法开发来说，分析研究者更多地关注强制降解杂质结果。虽然强制降解的过程并非药品最终面临的环境，过程中产生的很多杂质在最终的***中可能不会产生，但是强降解试验对化合物的稳定性和杂质产生机理仍有较好地指示作用。对制剂研究者而言，对化合物的稳定性研究更多地应当关注杂质产生的机理，以预测制剂开发过程中可能出现的稳定性问题，以及可能的应对手段，以供关键节点的决策。因此，制剂研究者在强制降解的数据解读的过程中，需要特别注意将强制降解过程产生的杂质与降解条件联系起来。（3）稳定性研究候选化合物的稳定性研究一般包括API生产过程中的稳定性和储存稳定性，在***发现阶段最容易被