包装系统密封性完整性测试方法重要分析
时间：2023-12-29 阅读：1144
包装系统密封性，又称容器密封完整性，是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。包装系统密封性检查，或称为容器密封完整性检查，是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。
注射剂包装系统的泄漏类型主要包括：1）微生物的侵入；2）药品逸出或外部液体/固体的侵入；3）顶空气体含量改变，例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。
密封性检查方法优选能检测出产品最大允许泄漏限度的确定性方法，并对方法的灵敏度等进行验证。如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。
确定包装系统的最大允许泄漏限度通常基于科学和风险，应综合考虑包装组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境。有研究表明，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；而直径约为0.3μm的孔隙存在微生物侵入的风险。对于无需维持顶空气体的刚性包装，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允许泄漏限度值，相当于直径介于0.1~0.3μm的孔隙，选择这个保守的最大允许泄漏限度可确保较低风险的微生物侵入或液体泄漏，可不进行用于表征漏洞尺寸的额外的微生物或液体侵入挑战研究。
密封性检查方法分为确定性方法和概率性方法两大类。下表列举了常用的密封性检查方法供参考：
| 类别 | 检测方法 | 一般适用范围 | 文献报道检测限级别a | 定量/定性 |
| 概率性方法 | 微生物挑战法（浸入或气溶胶法） | 包装必须能够承受浸没条件，可能需要工具限制软包膨胀或移动，且可用于培养基灌装；常用于包装密封性验证。 | 4级 | 定性 |
| 色水法 | 必须能承受浸没，可能需要工具限制软包膨胀或移动。主要适用于液体制剂。 | 4级 | 定性或定量 | |
| 确定性方法 | 高压放电法 | 产品具有一定导电性，而包装组件相对不导电，且产品不易燃 | 3级 | 定量 |
| 真空衰减法 | 具有顶空气或充有液体的包装 | 3级 | 定量 |
a参考国内外相关指导原则给出了气体泄漏率和相对应的泄漏孔径尺寸的数据，对应关系在理论上是大致相当，而非绝对。具体数值会随产品包装、检测仪器、检测方法参数和测试样品制备等不同而变化。
气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系
| 文献报道检测限级别 | 气体泄漏率（std·cm3/s） | 泄漏孔径尺寸（μm） |
| 1级 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
| 2级 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
| 3级 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
| 4级 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
| 5级 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
| 6级 | > 0.36 | > 50.0 |
| 负压法 | 正压法 | 真空衰减法 | |
| 将试样放水中，抽真空后通过对测试物上有无气泡冒出，或者真空还原后色水是否进入测试物来判断是否泄露 | 在被测物上打孔，向其中冲入气体，并放入水中，通过观察保压过程中是否有气泡冒出观察是否有泄露点。 | 将试样放入标准测试腔，通过抽真空后压力变化与标准样压力变化曲线重合性进行判断。 | |
| 优点 | 结果可见 使用广泛 行业接受度高 |
成本低 行业接受度高
| 测试便捷快速 可溯源 可重复 无损检测 人为因素小 灵敏度高 定量测试 |
| 缺点 | 破坏性测试 主观因素，易误判 灵敏度低，难以判断微孔 | 破坏性测试 测试时间长，不具备可操作性 无法判断微孔泄露 | 仪器成本高 |
| 总结 | 真空法是常用检验密封性的方法，据研究证明，虽然水分子在遇到5um的漏孔时能穿过，但是在实际检测中会发现，如果遇到5um的微孔时，人员很难观察到液体的渗入,从而产生误判。而且经过此密封测试后样品无法再次使用。一般测试≥20um的漏孔比较适合 | 每个式样进行破坏性实验，只能进行前期的研究用，不适用于产品出厂检验。 | 虽然真空衰减法检漏仪造价高，但是是目前比较有效、比较直观、比较高效的检漏法。而且样品经过检验后并不会受到污染，可正常使用。最小可测的2um漏孔 |
LEAK-M 真空衰减法微泄露密封性测试仪
测试原理
主机连接一个真空衰减腔，将试样放入此测试腔内抽真空，试样内外有压差，气体通过漏孔进入真空衰减腔和主机，主机利用压力传感器和差压传感器监测测试腔内的真空度变化，通过真空度变化量来判断试样是否合格。
LEAK-02 微生物挑战法密封性试验仪
■测试原理
微生物挑战法，又叫微生物侵入试验法，是一种较为常见的密封完整性测试方法，通常与模拟灌装同时进行。通过按照模拟灌装验证方案进行培养基模拟灌装，然后进行压塞轧盖后，目检合格，经已验证的灭菌柜灭菌后，将容器密封面浸入到高浓度的菌液中，使样品容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应浸泡在菌悬液中，浸泡一定时间后取出，定期培养后检查是否有微生物侵入，以确定容器密封系统的完整性。同时，需要做阳性对照试验，确认培养基的促生长能力。