耳内重要的渗透压感受器
时间：2021-11-04 阅读：54
南京大学模式动物研究所的石云课题组和万国强课题组在《Cell Reports》上联合发表了题为"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"（正离子通道TMEM63B是听觉必须的渗透压感受器）的重要研究论文。
低渗胁迫引起溶胀活化的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活，这导致Ca2 +依赖性调节体积减少（RVD）和细胞体积的适应性维持；但是，对渗透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在这里，科研人员确定了TMEM63Bas是由低渗应激激活的渗透敏感性NSCC。TMEM63B丰富了内耳感觉毛细胞。TMEM63B的基因删除导致外毛细胞（OHC）坏死和进行性听力损失。从机制上讲，TMEM63B通道介导了低渗透压诱导的Ca2 +流入，从而激活了维持OHC形态所需的依赖Ca2 +的K +通道。这些发现表明，TMEM63B是哺乳动物内耳的渗透传感器，是介导Ca2 +依赖性RVD的长期寻找的阳离子通道
TMEM63B敲除导致小鼠耳聋。A.听力脑干反射（ABR）在TMEM63B敲除的小鼠*缺失，表明小鼠没有听力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蜗，外毛细胞大量丢失。C.这些外毛细胞死于程序性死亡，RIP3信号表明necroptosis细胞死亡途径激活。D.在给与微弱的低渗处理时（从300mOsm/L降到285mOsm/L）时，正常外毛细胞形态维持不变。而TMEM63B敲除的细胞快速膨胀变圆。E. 正常外毛细胞在低渗处理时，胞内钙信号增强，敲除细胞胞内钙信号不变。
TMEM63B保护听觉外毛细胞的机制示意图。Tmem63b基因敲除小鼠对声音*没有反应。它们耳蜗内外毛细胞全部丢失，原因是缺少TMEM63B后，外毛细胞会持续膨胀，形态无法维持。
渗透压力代表了一种生物对抗的非生物挑战。对于大多数哺乳动物细胞，质膜对水的渗透性很高。渗透压的变化分别导致水流入或流出，导致细胞肿胀或收缩。对渗透压和细胞体积调节的适当响应对于细胞功能和生存能力至关重要。在细胞内渗透压升高或细胞外渗透压降低引起的低渗压力下，短暂溶胀的细胞可以通过KCl，有机渗透压和渗透压专用水的流出来重新调节其体积，这一过程称为调节体积减小（RVD）。RVD是基础细胞机制，在许多生理过程中起重要作用，例如跨上皮运输，细胞增殖，细胞迁移和程序性细胞死亡，K +或Cl_外排对于RVD至关重要。在某些组织中，RVD涉及直接激活拉伸激活的两孔结构域K +通道或由LRRC8家族组成的溶胀激活的Cl_通道。在许多细胞类型中，RVD取决于拉伸激活的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活。这些阳离子通道介导Ca2 +的流入，进而激活Ca2 +活化的K +通道（KCas）和/或Ca2 +活化的Cl_通道（CACC）。这些通道对单价和双价阳离子都显示出相当大的渗透性，并且可以被微摩尔浓度的Gd3 +阻滞。但是，这些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候选者，因为已知多种TRP在重组系统中被细胞肿胀或渗透压激活。TRPV1和TRPV4通道也被提议用作下丘脑的渗透压传感器，对感知和调节系统渗透压很重要。然而，对于大多数细胞和组织，尚不清楚体内渗透压是由TRP通道介导还是由尚未鉴定的NSCC介导。
最近，拟南芥中高渗透压诱导的[Ca2 +] i增加1（OSCA1）减少是一种渗透敏感性阳离子通道，可调节水的蒸发和根系生长，以应对高渗胁迫，OSCA通道及其哺乳动物的成员orthologsTMEM63通道也被称为机械敏感阳离子通道;然而，TMEM63通道的体内生理功能仍然未知。在这项研究中，科研人员发现TMEM63家族通道被低渗应激激活并介导Ca2 +流入转染细胞中。使用基因敲入和敲除小鼠，科研人员发现TMEM63B在内耳毛细胞中高度表达，而TMEM63B的缺失会导致成人严重OHC坏死和*耳聋。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表现出低渗应激下的RVD和Ca2 +流入，这表明TMEM63B通道是听力所需要的内耳OHCs的长期渗透性NSCCs。
在这项研究中，科研人员提供了体外和体内的证据，表明TMEM63B是介导RVD的NSCC和对哺乳动物听力的渗透压。首先，TMEM63B及其家族同源物被低渗应激和中度选择性阳离子电流高度激活。其次，TMEM63B在哺乳动物的内耳毛细胞中表达并调节OHC中的RVD。最后，TMEM63B是OHC生存和听觉小鼠所必需的。
总之，科研人员已将TMEM63B确定为介导Ca2 +依赖的RVD的溶胀激活的NSCC，并揭示了其在听力中的关键功能。除了内耳中的OHC外，低渗应激还可以在许多其他细胞类型（包括平滑肌，内皮，毛细血管，淋巴细胞和肝细胞）中诱导伸展或溶胀激活通道（SSAC）的流动。但是，尚不清楚这些组织中SSAC的分子身份。有趣的是，TMEM63B和TMEM63A在许多组织中广泛表达，包括中枢神经系统，心脏，肝脏，肾脏，胃和肠道，这些器官被提议表现出渗透敏感性。在这些器官中，TMEM63A / B通道是否作为渗透传感器起作用，有待进一步研究。(该文章来源于网络，如有侵权请联系我司删除。)
低渗胁迫引起溶胀活化的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活，这导致Ca2 +依赖性调节体积减少（RVD）和细胞体积的适应性维持；但是，对渗透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在这里，科研人员确定了TMEM63Bas是由低渗应激激活的渗透敏感性NSCC。TMEM63B丰富了内耳感觉毛细胞。TMEM63B的基因删除导致外毛细胞（OHC）坏死和进行性听力损失。从机制上讲，TMEM63B通道介导了低渗透压诱导的Ca2 +流入，从而激活了维持OHC形态所需的依赖Ca2 +的K +通道。这些发现表明，TMEM63B是哺乳动物内耳的渗透传感器，是介导Ca2 +依赖性RVD的长期寻找的阳离子通道
TMEM63B敲除导致小鼠耳聋。A.听力脑干反射（ABR）在TMEM63B敲除的小鼠*缺失，表明小鼠没有听力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蜗，外毛细胞大量丢失。C.这些外毛细胞死于程序性死亡，RIP3信号表明necroptosis细胞死亡途径激活。D.在给与微弱的低渗处理时（从300mOsm/L降到285mOsm/L）时，正常外毛细胞形态维持不变。而TMEM63B敲除的细胞快速膨胀变圆。E. 正常外毛细胞在低渗处理时，胞内钙信号增强，敲除细胞胞内钙信号不变。
TMEM63B保护听觉外毛细胞的机制示意图。Tmem63b基因敲除小鼠对声音*没有反应。它们耳蜗内外毛细胞全部丢失，原因是缺少TMEM63B后，外毛细胞会持续膨胀，形态无法维持。
渗透压力代表了一种生物对抗的非生物挑战。对于大多数哺乳动物细胞，质膜对水的渗透性很高。渗透压的变化分别导致水流入或流出，导致细胞肿胀或收缩。对渗透压和细胞体积调节的适当响应对于细胞功能和生存能力至关重要。在细胞内渗透压升高或细胞外渗透压降低引起的低渗压力下，短暂溶胀的细胞可以通过KCl，有机渗透压和渗透压专用水的流出来重新调节其体积，这一过程称为调节体积减小（RVD）。RVD是基础细胞机制，在许多生理过程中起重要作用，例如跨上皮运输，细胞增殖，细胞迁移和程序性细胞死亡，K +或Cl_外排对于RVD至关重要。在某些组织中，RVD涉及直接激活拉伸激活的两孔结构域K +通道或由LRRC8家族组成的溶胀激活的Cl_通道。在许多细胞类型中，RVD取决于拉伸激活的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活。这些阳离子通道介导Ca2 +的流入，进而激活Ca2 +活化的K +通道（KCas）和/或Ca2 +活化的Cl_通道（CACC）。这些通道对单价和双价阳离子都显示出相当大的渗透性，并且可以被微摩尔浓度的Gd3 +阻滞。但是，这些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候选者，因为已知多种TRP在重组系统中被细胞肿胀或渗透压激活。TRPV1和TRPV4通道也被提议用作下丘脑的渗透压传感器，对感知和调节系统渗透压很重要。然而，对于大多数细胞和组织，尚不清楚体内渗透压是由TRP通道介导还是由尚未鉴定的NSCC介导。
最近，拟南芥中高渗透压诱导的[Ca2 +] i增加1（OSCA1）减少是一种渗透敏感性阳离子通道，可调节水的蒸发和根系生长，以应对高渗胁迫，OSCA通道及其哺乳动物的成员orthologsTMEM63通道也被称为机械敏感阳离子通道;然而，TMEM63通道的体内生理功能仍然未知。在这项研究中，科研人员发现TMEM63家族通道被低渗应激激活并介导Ca2 +流入转染细胞中。使用基因敲入和敲除小鼠，科研人员发现TMEM63B在内耳毛细胞中高度表达，而TMEM63B的缺失会导致成人严重OHC坏死和*耳聋。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表现出低渗应激下的RVD和Ca2 +流入，这表明TMEM63B通道是听力所需要的内耳OHCs的长期渗透性NSCCs。
在这项研究中，科研人员提供了体外和体内的证据，表明TMEM63B是介导RVD的NSCC和对哺乳动物听力的渗透压。首先，TMEM63B及其家族同源物被低渗应激和中度选择性阳离子电流高度激活。其次，TMEM63B在哺乳动物的内耳毛细胞中表达并调节OHC中的RVD。最后，TMEM63B是OHC生存和听觉小鼠所必需的。
总之，科研人员已将TMEM63B确定为介导Ca2 +依赖的RVD的溶胀激活的NSCC，并揭示了其在听力中的关键功能。除了内耳中的OHC外，低渗应激还可以在许多其他细胞类型（包括平滑肌，内皮，毛细血管，淋巴细胞和肝细胞）中诱导伸展或溶胀激活通道（SSAC）的流动。但是，尚不清楚这些组织中SSAC的分子身份。有趣的是，TMEM63B和TMEM63A在许多组织中广泛表达，包括中枢神经系统，心脏，肝脏，肾脏，胃和肠道，这些器官被提议表现出渗透敏感性。在这些器官中，TMEM63A / B通道是否作为渗透传感器起作用，有待进一步研究。(该文章来源于网络，如有侵权请联系我司删除。)