化学所发展线粒体自噬过程的新探针和干预自噬过程策略
- 2020/6/1 10:14:30 29001
- 来源：仪表网
【仪表网 仪表研发】作为细胞应激响应的保护机制，自噬在肿瘤发展中发挥重要作用。自噬降解细胞内物质可为肿瘤细胞快速增殖提供营养，同时自噬的活化还会促进肿瘤的转移。以自噬为靶点设计化学干预分子，抑制肿瘤细胞生长和转移，不仅可以克服常规癌症治疗时肿瘤细胞产生的抗药性和抗凋亡性，而且可以招募免疫因子，从而进一步增强肿瘤治疗效果，因此近年来备受关注。
在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的支持下，中科院化学研究所有机固体重点实验室研究员张德清课题组和活体分析化学重点实验室研究员赵睿课题组合作，近年来开展了以四苯乙烯为关键骨架的肿瘤靶向荧光分子设计，取得了系列进展。设计合成了具有肿瘤细胞特异性的探针分子，建立了成像指导下的肿瘤治疗新方法，发现阴离子的改变可以调控分子聚集体的尺寸、荧光发射和表面性质，进而可实现肿瘤细胞选择性、穿透能力和亚细胞定位的调节，实现了肿瘤细胞的高效杀伤。
荧光，又作“萤光”，是指一种光致发光的冷发光现象。当某种常温物质经某种波长的入射光(通常是紫外线或X射线)照射，吸收光能后进入激发态，并且立即退激发并发出比入射光的波长长的出射光(通常波长在可见光波段)；很多荧光物质一旦停止入射光，发光现象也随之立即消失。具有这种性质的出射光就被称之为荧光。另外有一些物质在入射光撤去后仍能较长时间发光，这种现象称为余辉。在日常生活中，人们通常广义地把各种微弱的光亮都称为荧光，而不去仔细追究和区分其发光原理。
近，他们设计合成了具有不同长度烷基侧链的四苯乙烯吡啶盐分子，发现这些分子可以与血液中的白蛋白自发组装形成复合物，并通过血液循环靶向定位到肿瘤组织。进一步研究发现，随着烷基链长度的增加，分子与白蛋白(albumin)疏水空腔的结合力增强，对肿瘤细胞的线粒体定位能力也增强。更为重要的是，分子定位到线粒体后对线粒体产生氧化损伤，导致线粒体发生肿胀变形。
由自由基介导的蛋白质氧化产物作为体内氧化性损伤的特异性标志物,是近几年自由基生物学研究的热点之一。在细胞内、外环境中, 蛋白质都是自由基和其他氧化剂作用的主要目标。据估计,细胞内的大分子中,由蛋白质清除的自由基占活性自由基总量的50 %～ 75 %。由于某些蛋白质具有较长的半衰期,容易造成氧化性损伤的积累, 因此蛋白质氧化性损伤的形成可能是哺乳动物氧化性损伤的高度敏感指标。
由活性氧引起的蛋白质氧化性损伤与衰老、肿瘤、糖尿病及许多神经退行性疾病的发生相关。蛋白质羰基是应用多的蛋白质氧化性损伤的标志物,体内羰基水平的改变可以反映蛋白质氧化损伤的程度。
生物透射电镜和荧光自噬指示分析证明，分子不仅导致肿瘤细胞内自噬小体(autophagosome)的累积，而且抑制了自噬小体与溶酶体的融合，使自噬通路受阻，终导致肿瘤细胞死亡。他们利用荷瘤小鼠模型，示踪定位了分子穿透到肿瘤内部进行富集的特点；通过自噬干预的新途径，对高恶性度的脑肿瘤实现了有效抑制。
资料来源：百科、化学研究所
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