大连化物所等提出干预谷胱甘肽代谢治疗胶质瘤的新策略
- 2020/4/22 11:41:25 31613
- 来源：仪表网
【仪表网 仪表研发】近日，中国科学院大连化学物理研究所生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组研究员许国旺团队与美国国家癌症研究所(NCI)研究员杨春章团队合作，在异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变胶质瘤的治疗方面取得新进展，揭示了Nrf2调控的谷胱甘肽(GSH)代谢通路的重要性，提出了干预谷胱甘肽代谢治疗胶质瘤的新策略。
谷胱甘肽(glutathione，r-glutamyl cysteingl +glycine，GSH)是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，存在于几乎身体的每一个细胞。
谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统功能，并具有抗氧化作用、整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为其活性基团(故常简写为G-SH)，易与某些药物、毒素等结合，使其具有整合解毒作用。谷胱甘肽不仅可用于药物，更可作为功能性食品的基料，在延缓衰老、增强免疫力、抗肿瘤等功能性食品广泛应用。
谷胱甘肽有还原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)两种形式，在生理条件下以还原型谷胱甘肽占绝大多数。谷胱甘肽还原酶可以催化两型间的互变，该酶的辅酶还可以为磷酸戊糖旁路代谢提供的NADPH。
胶质瘤是原发性脑肿瘤，IDH1突变是其中常见的致病性突变，但目前缺乏针对IDH1突变胶质瘤的选择性治疗方法。针对此问题，该研究团队发现IDH1突变的癌细胞中，谷胱甘肽合成代谢通路十分活跃。谷胱甘肽合成代谢受Nrf2转录因子的调控，是重要的抗氧化代谢途径。体外研究发现，抑制Nrf2的转录活性，可减少谷胱甘肽的合成，从而使IDH1突变的癌细胞凋亡。基于此发现，研究团队提出了抑制谷胱甘肽代谢途径治疗IDH1突变胶质瘤的新策略。
雷公藤甲素又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，与雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱、雷公藤增碱和雷公藤明碱等生物碱构成了雷公藤提取物的主要活性成分，难溶于水，易溶于甲醇、二甲基亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯等。具有抗炎及免疫抑制作用。
雷公藤甲素(Triptolide)是从雷公藤中提取的一种二萜环氧化合物，是高效的Nrf2抑制剂。在体外和体内模型中发现，雷公藤甲素干预的IDH1突变胶质瘤细胞中，Nrf2的转录活性被抑制，GCLC、GCLM和SLC7A11的表达下调，从而破坏了谷胱甘肽的代谢，细胞内的氧化损伤增加，导致细胞凋亡。该研究阐述了抑制Nrf2调控的谷胱甘肽代谢通路对肿瘤治疗的重要性，同时为治疗IDH1突变的恶性肿瘤提供了一种新的思路。
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