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什么是铁死亡?
铁死亡(Ferroptosis )是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是,在二价铁或酯氧合酶的作用下,催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡;此外,还表现为抗氧化体系(*系统)的调控核心酶GPX4的降低。
铁死亡研究:
图源:百科
铁死亡主要发生机制:
(1)基于GSH消耗的GPX4失活:如前所述,GPX4酶在细胞内是一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(*过氧化物酶)。GPX4作用体现于,GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基,失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性,主要靶标有:System Xc-体系(负责将GSH的合成原料半*转运至胞内)、*-半*连接酶、*s-转移酶、ND脱氢酶、(半*)消耗等等。
(2)GPX4失活:如1所述,除了间接作用于激活GPX4酶的GSH,还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。
(3)铁离子输入与铁离子还原:向细胞中输入铁离子,并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在,二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。
铁死亡主要特征:
(1)细胞形态方面,铁死亡会导致细胞线粒体变小,膜密度增高,嵴减少。细胞核中形态变化不明显。
(2)细胞成分方面,铁死亡表现为脂质过氧化增高,ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
铁死亡研究工具:
一、mTORC1 抑制剂
1、AZD 8055(16978)
AZD 8055是一种有效的选择性ATP竞争性mTOR抑制剂,IC50值为0.8 nM。{28008}它对所有PI3K亚型的mTOR具有约1000倍的选择性,并且在浓度高达10µM时对260种激酶没有活性。AZD 8055抑制IC50值为53和20 nM的A549和H838细胞的增殖,分别地在每日口服剂量为20 mg/kg时,它在小鼠体内抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长至少65%
2、INK128(11811)
INK-128是一种有效的,选择性的mTOR抑制剂,IC50值为1nM,对PI3K亚型也有作用。
3、Torin 1(10997)
Torin 1是一种有效的mTORC1/2抑制剂,在无细胞试验中IC50为2 nM/10 nM;作用于mTOR比作用于PI3K选择性高1000倍。
除了铁之外,锌也被证明对某些癌症的铁死亡至关重要。通过加入锌螯合剂或ZIP7抑制剂可触发内质网应激反应来保护细胞对抗铁死亡。这里给大家推荐ZIP7抑制剂来支持锌转运对铁死亡研究的影响。
NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制剂,是第1个报道的、用于探测调节ER锌水平的影响并研究ZIP7作为Notch通路中的新型可药物化节点的化学工具。
二、自由基捕获抗氧化剂 (RTA)
Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕获抗氧化剂
三、调控各种代谢途径
比如通过铁螯合剂结合游离的铁离子来抑制铁死亡:
1、铁螯合剂
2、SQS 抑制剂
3、MDM2/MDMX 抑制剂
4、PPARα激活剂
5、ACSL4抑制剂
6、脂肪氧化酶抑制剂